パーキンソン病の２つの原因遺伝子が神経保護する仕組みを解明

～不良ミトコンドリアを効率よく除去するメカニズムが明らかに～

　順天堂大学の服部信孝教授、今居譲先任准教授らの研究グループは、若年性遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子として知られているPINK1（ピンクワン）が、同じく原因遺伝子として知られるParkin（パーキン）*1をすばやく不良ミトコンドリアへ呼び寄せ、効率よく分解する仕組みを明らかにしました。さらに、モデル動物で、このスイッチを入れることにより神経変性につながる不良ミトコンドリアの異常蓄積を抑えることに成功しました。

図1

　パーキンソン病は中脳ドーパミン神経*2の変性を特徴とする難治性の神経変性疾患ですが、今回の成果は、若年性パーキンソン病の原因の一端を明らかにし、これからのパーキンソン病の予防・治療法の開発に大きく道を拓く可能性を示しました。本研究成果は12月4日付で科学雑誌PLoS Geneticsに発表されます。


【本研究成果のポイント】
・若年性パーキンソン病発症に関わる２つの遺伝子PINK1とParkinの巧妙な協同作業を解明
・PINK1とParkinの協同作業が不良ミトコンドリアを効率よく分解して異常蓄積を抑える
・Parkinの活性化とミトコンドリアへの呼び寄せによるパーキンソン病の予防と治療応用の可能性

【背景】
若年でパーキンソン病を発症する家系の解析からPINK1遺伝子とParkin遺伝子が原因遺伝子として見つかってきました。これらの遺伝子に傷がつき正常に機能しない場合には、不良ミトコンドリアが蓄積することで中脳ドーパミン神経の変性が生じ、パーキンソン病になると考えられています。私たちを含む複数の研究グループは、不良ミトコンドリア*3が生じるとPINK1とParkinが共にそれを感知し除去することを明らかにしてきました。その分子メカニズムでは、PINK1がParkinにリン酸を付加（リン酸化）すると、Parkinにスイッチが入りミトコンドリアの分解に働きますが、Parkinのリン酸化だけでは、なぜか効率よくミトコンドリアが除去されませんでした。そこで、ParkinとPINK1の働きには、まだ未解明のメカニズムがあるはずだと考え、本研究を行ないました。

【内容】
PINK1はリン酸をタンパク質に付加（リン酸化）する酵素（キナーゼ）で、Parkinをリン酸化することで活性化のスイッチを入れます*4。私たちが2014年6月に発表したショウジョウバエ分子遺伝学による研究から、PINK1によってリン酸化されるタンパク質がParkin以外にもあることが想定されました。そこで京都大学の石濱泰教授との共同研究によりPINK1がリン酸化する新たなターゲットとなるタンパク質を探索し、ユビキチンを同定しました。ユビキチンはタンパク質に鎖状に付加（ポリユビキチン化）されることによりタンパク質の分解シグナルとなる特殊なタンパク質（図１）ですが、驚くべきことに、PINK1はユビキチンだけでなくポリユビキチン鎖をもリン酸化することを見出しました。
さらに、ミトコンドリア上にリン酸化ポリユビキチン鎖を形成させると、それを目印にParkinが呼び寄せられ、リン酸化ユビキチンやリン酸化ポリユビキチン鎖でParkinの２つ目のスイッチが入ることを明らかにしました。つまり、PINK1とParkinが協業でミトコンドリア上にリン酸化ポリユビキチン鎖を形成することにより、素早く残りのParkinが呼び寄せられスイッチが入るという、効率よい不良ミトコンドリア除去の仕組みを発見しました。
そこで、私たちは今回の発見に基づき、ミトコンドリアにリン酸化ポリユビキチン鎖を人工的に付加することを試みた結果、パーキンソン病モデルショウジョウバエのミトコンドリアの変性を改善させることに成功しました（図２）。

【今後の展開】
ドーパミン分泌が低下し、パーキンソン病の運動症状の原因となるドーパミン神経変性は、患者さんのQOLに関わります。PINK1遺伝子やParkin遺伝子の変異が引き金となる若年性パーキンソン病は、若くして発症するため、とくに早期の予防が重要です。
今回、PINK1がParkinのスイッチを入れる仕組みと、不良ミトコンドリアへのParkinの呼び寄せの巧妙な仕組み（図３）を明らかにしました。今後は、PINK1やParkinと同じような作用をするタンパク質のスイッチを操作する人工的な方法を開発し、不良ミトコンドリアの除去によるパーキンソン病の効果的な早期予防に向けて、さらなる研究をしていく予定です。

【用語解説】
*1 PINK1、Parkin
　PINK1遺伝子、Parkin遺伝子から作られるタンパク質は、それぞれ同名のPINK1、Parkinと名付けられている。混乱しないように、ここでは、遺伝子は（例）PINK1遺伝子、タンパク質は（例）PINK1と表記する。

*2 中脳ドーパミン神経
　パーキンソン病において神経変性が起こる神経。この神経が変性するとパーキンソン病で見られる運動機能障害（手足の震え、筋肉の硬直、姿勢制御の障害など）が起こる。

*3 ミトコンドリア
　細胞の活動に必要なエネルギー（ATP）を作る細胞小器官。不良ミトコンドリアとは、損傷をうけて機能が低下した状態のミトコンドリアを示す。この器官の損傷や老化が進むと、酸化ストレスの原因となる活性酸素種が器官内部から漏洩する。

*4 Parkinの働き
　Parkinは、ユビキチンというタグをタンパク質に付加する酵素（ユビキチンリガーゼ）であり、ユビキチンを付加されたタンパク質は、分解や輸送などさまざまな制御を受ける。

発表誌： PLoS Genetics ( http://www.plosgenetics.org/doi/pgen.1004861 )
タイトル： Phosphorylation of Mitochondrial Polyubiquitin by PINK1 Promotes Parkin Mitochondrial Tethering
日本語訳： PINK1によるミトコンドリア上のリン酸化ユビキチン鎖形成はParkinをミトコンドリアへ局在させる
著者名: Kahori Shiba-Fukushima, Taku Arano, Gen Matsumoto, Tsuyoshi Inoshita, Shigeharu Yoshida, Yasushi Ishihama, Kwon-Yul Ryu, Nobuyuki Nukina, Nobutaka Hattori, Yuzuru Imai

本研究は、順天堂大学大学院医学研究科神経学講座の福嶋佳保里助教、服部信孝教授とパーキンソン病病態解明研究講座の荒野拓研究員、井下強助教、今居譲先任准教授の研究グループにて行われました。
なお本研究は、科学研究費補助金新学術領域・若手(B) 、持田記念医学薬学振興財団、武田科学振興財団、第一三共生命科学研究振興財団、ライフサイエンス振興財団、大塚製薬の研究助成を受けています。